15 Приложения
15.1 Приложение 1: лекарства, ингибирующие фермент P450
Тут представлен неполный список рекреационных и медицинских наркотиков, которые ингибируют фермены группы P450: 2D6, 3A4 и 3A5. Не все из них ингибируют все ферменты группы P450, но безопаснее говорить, что существенное их число будут взаимодействовать с ДХМ.
Вообще говоря, ингибиторы P450-2D6 включают антидепрессанты ( и SSRI, и трициклические, и вероятно MAO ингибиторы), антипаразитические (особенно противомалярийные) средства, антигистамины (и по рецептам, и без), нейролептики, бета-блокаторы (леарства от высокого кровяного давления) и антинеопластики (противораковые лекарства). Метадон - ингибитор P450-2D6 и как многие алкалоиды, особенно растительного происхождения, может быть средним (до умеренного) ингибитором P450-2D6.
Препарат | Применение | P450-2D Ферменты | Сила | Ссылка |
---|---|---|---|---|
ajmalicine | 2D6 | сильнейший | (164) | |
(моно)оксид углерода | яд | 2D6 | (160) | |
хлорохин | противопаразитное | 2D6 | средне-слабый | (172) |
хлорфенирамин | антигистамин | 2D | средне-сильный | (151) |
циталопрам | антидепрессант | 2D6 | средне-сильный | (166) |
клозапин | нейролептик | 2D6 | слабый | (171) |
дезипрамин | антидепрессант | 2D6 | слабый | (152) |
дифенгидрамин | антигистамин | 2D | средне-сильный | (151) |
доксорубицин | противораковое | 2D6 | средне-слабый | (165) |
флюокситин | антидепрессант | 2D6 | средне-сильный | (152) |
флювоксамин | антидепрессант | 2D6 | средне-сильный | (152) |
имипрамин | антидепрессант | 2D6 | средний | (152) |
ломустин | противораковое | 2D6 | средний | (165) |
мепирамин | антигистамин | 2D6 | high | (151) |
метадон | лекарство аддиктивности | 2D6 | средний | (162) |
моклобемид | MAO-A ингибитор (обратимый) | 2D6, 2C19, 1A2 | (147) | |
нортриптилин | антидепрессант | 2D6 | средне-слабый | (155) |
оксамнихин | противопаразитное | 2D6 | средне-слабый | (172) |
пароксетин | антидепрессант | 2D6 | сильный | (152) |
PCP | рекреационное | 2D | (150) | |
примахин | противопаразитное | 2D6 | средне-слабый | (172) |
пропанолол | бета-блокатор | 2D6 | слабый | (156) |
хинидин | 2D6 | (148) | ||
хинин | противопаразитное | 2D | (151) | |
сертралин | антидепрессант | 2D6 | средне-сильный | (167) |
трипролидин | антигистамин | 2D | средне-сильный | (151) |
винбластин | противораковое | 2D6 | средне-слабый | (165) |
винорелбин | противораковое | 2D6 | средне-слабый | (165) |
Препарат | Применение | P450-3A Ферменты | Сила | Ссылка |
7,8-бензофлавон | 3A4 (активатор) | (153) | ||
каннабидиол | компонент марихуаны | 3A | средний | (161) |
кокаин | рекреационное | 3A | слабое | (157) |
клоторимазол | сельскохозяйственный фунгицид | 3A (активатор) | очень сильный | (154) |
циклофосфамид | 3A | слабый? | (158) | |
ифосфамид | 3A | слабый? | (158) | |
кетаконазол | 3A | (145) | ||
пилокарпин | холиномиметик | 3A | слабый | (149) |
Препарат | Применение | P450-2D Ферменты | Сила | Ссылка |
1-аминобензотриазол | Неспецифический | средне-сильный | (159) | |
хлорофиллин | гериатрическое | Неспецифическое | (146) | |
основный анестетики | Неспецифическое | (163) |
Одна ссылка ((164)) дает общую характеристику P450-2D6 ингибиторам:
Была построена компьютерная модель цитохрома P450-2D6 ((170)).
15.2 Приложение 2: Нейрофармакология рекреационных наркотиков
- 2CB
- Как и многие фенэтиламины, имеет свойства фактора высвобождающего дофамин, серотонин (5HT) и, вероятно, связывающегося специфически к 5HT-рецепторам (скроее всего 5HT2A и 5HT2C). Сравните с амфетамином, МДА.
- алкоголь
- Механизм неизвестен; может влиять на проницаемость мембран или воздействовать на работу оинных каналов. Функционально потенцирует ГАМКергичную активность и блокирует NMDA-рецепторы, а также действует и на другие рецепторы с ионными каналами.
- амил нитрат
- Сосудоросширяющее; рекреационные эффекты вероятно происходят от этого, а не специфичен для набора рецепторов.
- амфетамин
- Вызывает невизикулярное высвобождение дофамина и норадреналина нейронами, которые обычно секретируют их. Может иметь некоторый прямой эффект на дофаминовые и норадреналиновые рецепторы, но это несравнимо с его эффектом нейромедиаторного высвобождения.
- барбитураты
- Нацелены и связывается со специфическим сайтом (называемым местом связывания пикротоксина) на ГАМК-рецепторах, что активирует их. Это место отличается от алкогольного и бензодиазепинового, поэтому при совместном приеме, они не будут конкурировать за одни и теже сайты (места связывания). Следовательно, возможен синергический эффект - и весьма опасный.
- бензодиазепины
- Аналогичны барбитуратам, за исключением двух факторов. Первый - место их связывания - бензодиазепиновый сайт на ГАМК-рецепторе. Второй - при связывании бензодиазепина к этому сайту ГАМК-рецептор не активируется; вместо этого, обычное действие ГАМК усиливается. Это основная причина почему бензодиазепины более безопасны по сравнению с барбитуратами и имеют другие эффекты.
- "хандра" [blues]
- Антигистамин (нацеленный и активирующий H1-рецептор) с возможными своиствами сигма1 антагониста;при использовании в комбинации с пентазоцином, он вероятно блокирует сигма-активнсть последнего. Редко встречается. Единственная причина, по которой я упоминаю это - я слышал о blues в комедийной пародии "Rock and Roll Doctor" и всегда удивлялся, что это за blues (пока не выяснил). Ну если вы тоже удивлялись - то теперь знаете.
- кофеин
- Нацеливается и блокирует аденозиновый рецептор, вероятно A2, но, возможно, A1. Это ингибирующий пресинаптический рецептор, т.е. при активации он уменьшает количество нейромедиатора, высвобождаемого нейроном. А кофеин блокирует этот рецептор, увеличивая нейроактивность.
- каннабис
- Нацеливается на специфический рецептор (или группу рецепторов) предназначенный анандамиду. Еще не известно является ли каннабис (на самом деле ТГК) агонистом или антагонистом этогорецептора, хотя большинство полагает его агонистом.
- кодеин
- См. морфин.
- кофе
- См. кофеин.
- кокаин
- Ингибитор обратного всасывания дофамина; кокаин блоирует транспорт, который забирает использованный дофамин. И дофамин, секретированный нейроном, продолжает активировать рецептор снова и снова. Кокаин также является сигма1 агонистом и может блокировать определенные ионные каналы (чем оказывает месный анестетический эффект).
- демерол
- См. морфин.
- клей [!]
- См. растворители.
- героин
- См. морфин.
- кетамин
- Блокирует NMDA-рецепторы в тех же сайтах, что и ДХМ, и PCP.
- ЛСД
- Нацеоен на 5HT2A и 5HT2C, где действует и как антагонист и как частичный агонист. Имее и некоторую дофаминергическую активность; тем не менее, мольшинство его эффектов передаются через 5HT-рецепторы.
- марихуана
- См. каннабис.
- МДА
- См. МДМА. Спектр высвобождающего связывания вероятно отличен, и МДА может иметь дополнительные эфекты на рецепторы.
- МДМА
- Аналогично амфетамину, за исключением того, что МДМА вызывает невезикулярное высвобождение дофамина и серотонина (5HT). Вероятно имеет и другие эфекты, некоторые - значительные.
- метамфетамим
- Аналогино амфетамину, вероятно с большим высвобождением дофамина.
- морфин
- Нацеливается на опиоидные рецепторы мю, каппа и дельта, где действует как агонист. Среди различных природных и синтетических опиатов наблюдается небольшие различия в спекре связывания с опиатными рецепторами.
- никотин
- Стимулирует, а затем блокирует никотиновые ацетилхолиновые рецепторы.
- закись азота [nitrous oxide]
- Вероятно воздействует на фосфолипидные мембраны, хотя некоторые эффекты могут передаваться посредством NMDA и ГАМК-каналами, или другими ионными каналами. Общие анестетики аналогичны закиси азота, хотя более токсичны.
- опий
- См. морфин.
- PCP (фенциклидин)
- PCP и родственные циклоарилпиперидины блокируют NMDA-рецепторы, наряду с рядом других эффектов, включая сигма-агонизм, ингибирование обратного всасывания дофамина и специфические эффекты на неизвестный рецептор мозга.
- попперс
- См. амил нитрат
- псилоцибин (грибы)
- Аналогично ЛСД; действует посредством 5HT2A и 2C рецепторов и вероятно еще некоторых.
- кваалудес (метаквалон)
- См. барбитураты.
- риталин
- Аналогично кокаину, номенее сильный.
- рогипнол
- См. бензодиазепины.
- секонал
- См. барбитураты.
- растворители
- Таже общая теория как и у алкоголя и закиси азота, но существенно более токсичны для нейронов (и печени).
- валиум[tm]
- См. бензодиазепины.
- йохимбин
- Нацелен и блокирует альфа2 адренергические рецепторы. Это авторецепторы, которые обычно ограничивают активность адренергических нейронов. Блокируя альфа2-рецепторы, йохимбин увеличивает активность этих нейронов.
15.3 Приложение 3: Другие сигма и NMDA лиганды
Несколькосигма лигандов, которые вы могли бы изучить (если вам это интересно):
Сигма1-лиганды грубо упорядоченные по силе:
- (+)-pentazocine
- haloperidol
- DTG
- (+)-3-PPP
- DXM
- (+)-SKF 10,047
- (+)-cyclazocine
- (-)-pentazocine
- PCP
- (-)-SKF 10,047
Сигма2-лиганды грубо упорядоченные по силе:
- DTG
- haloperidol
- (+)-3-PPP
- (-)-pentazocine
- PCP
- (+)-pentazocine
- (-)-SKF 10,047
P> Известный сигма агонист - N-[-2-(3,4-дихлорофенил)этил]- N-метил-2-[1-пиримидинил-1-пиперазин] бутанол; сигма1 выборочный антагонист - (1-(циклопропилметил)- 4-2'4"-флюорофенил)-(2'-охоэтил)пиперидин HBr.